Obavijest o rokovima rezultata
Progresivna atrofija retine kod pasa (PRA) zajednički je naziv skupine nasljednih bolesti retine (mrežnice) koje uzrokuju degeneraciju fotoreceptorskih stanica retine. Bolest je progresivne prirode, te u uznapredovalim stadijima uzrokuje potpunu sljepoću. Oba oka bivaju pogođena, no unatoč brzom napredovanju do gubitka vida, progresivna atrofija retine kod pasa (PRA) ne uzrokuje nelagodu, te nije bolna za oboljelog psa. Početak ispoljavanja i brzina napredovanja simptoma variraju između različitih oblika ove bolesti. Dok se kod nekih pasmina ispoljavanje prvih simptoma javlja već kod štenaca, kod drugih simptomi se počinju razvijati tek prilikom starije životne dobi psa. Nakon pojave prvih simptoma, do razvitka potpune sljepoće može potrajati od nekoliko mjeseci do čak par godina. Kao popratni simptomi mogu se razviti displazija retine i rana degeneracija fotoreceptora retine. Najčešće, progresivna atrofija retine kod pasa prvobitno uzrokuje degeneraciju štapića, koju zatim slijedi degeneracija čunjića.
Dok je progresivna atrofija retine izrazito česta kod pasa, njena dijagnoza kod mačaka je rijetka. S obzirom na simptome i molekularnu pozadinu, PRA je ekvivalentna retinis pigmentosi kod ljudi. Retinis pigmentosa se nasljeđuje na više načina: autosomalno dominantno, autosomalno recesivno, X-vezano i digensko. Poput retinis pigmentose, progresivna atrofija retine kod pasa pokazuje različite obrasce nasljeđivanja. Najčešći način nasljeđivanja je autosomalno recesivno, kojeg zatim slijede autosomalno dominantno, te X-vezano. Zasebni oblici PRA su specifični za jednu ili nekoliko pasmina, ovisno u uzročnoj mutaciji. Iznimku čini PRA-PRCD (”progresivna atrofija retine kod pasa – progresivna degeneracija fotoreceptora), koja pogađa više od 20 pasmina.
Prvi slučaj PRA opisan je početkom 20. stoljeća, te su do danas različiti oblici te bolesti opisani u više od 100 pasmina. Istraživanja su do sad utvrdila najmanje 22 uzročne mutacije na 19 gena kod više od 50 pasmina. Unatoč naporima znanstvenika, uzročne mutacije kod određenih pasmina još uvijek nisu utvrđene.
Simptomi progresivne atrofije retine
U početnoj fazi bolesti dolazi do noćne sljepoće, što je ujedno i prvi prepoznatljivi simptom PRA. U ovoj fazi pas gubi mogućnost noćnoga vida, te ne uočava prepreke ili ima poteškoća s orijentacijom pri prigušenom svijetlu i mraku. S napredovanjem bolesti, zjenice psa postaju proširene. Mogući je simultani razvoj katarakta, što uzrokuje mliječni ili zamučeni izgled leće. Drugi simptomi kao npr. tromi pupilarni refleks, smanjeni refleks na opasnost, zamućenje ili sivkasto obezbojenje površine oka, sudaranje ili spoticanje o predmete i nespretno kretanje niz stepenice ukazuju na prisutnost ili progresiju ove bolesti kod psa.
Australski ovčar s progresivnom atrofijom retine (PRA)
Dijagnoza PRA kod pasa
Ukoliko se sumnja da pas boluje od PRA, najčešće se primjenjuje jedna od dviju dijagnostičkih tehnika, elektroretinografija ili DNA testiranje.
Elektroretinografija je visoko osjetljivi test električnih funkcija mrežnice uz pomoć uređaja elektroretinograma. Primjenom elektroretinografije često je moguća detekcija PRA prije razvitka prvih vidljivih simptoma. Tijekom provođenja testa primjenom svijetla stimulira se retina, te se mjeri njen električni odgovor.
DNA testiranje podrazumijeva detekciju uzročnog gena na temelju uzorka krvi ili sline psa. Test može prepoznati psa s PRA čak i prije razvitka prvih simptome, kao i psa koji nosi jednu kopiju uzročnog gena, te ni neće oboljeti, ali ga može prenijeti na svoje potomstvo.
Oblici PRA
Podjela oblika PRA može se temeljiti prema simptomima, genetičkoj mutaciji, pogođenim pasminama, te vremenu ispoljavanja prvih simptoma.
Podijela prema simptomima
Ovisno o simptomima koje uzrokuju, oblici PRA mogu se podijeliti u dvije skupine: generalna i centralna progresivna atrofija retine kod pasa (PRA). Kod oba slučaja dolazi do degeneracije receptorskih stanica retine i sužavanja okolnih krvnih žila, što uzrokuje prolaz nedovoljne količine hranjivih tvari potrebnih oku.
Generalna PRA karakterizirana je noćnom sljepoćom, pri čemu najprije dolazi do displazije, te zatim atrofije štapića i / ili čunjića. Često pogođeni psi su tibetanski terijer, samojed, irski seter, arapski hrt, collie, velški korgi cardigan, norveški gonič losova, patuljasti schnauzer, akita, belgijski ovčar, patuljasti dugodlaki jazavčar, aljaški malamut, Glen-imalski terijer, papillon, pudl, engleski koker španijel, američki koker španijel, labrador retriever, portugalski vodeni pas, tibetanski španijel, retriver zaljeva Chesapeake, australski govedarski pas, Novoškotski retriver lovac na patke i američki eskimski pas.
Centralna PRA je rijetki oblik PRA, također znan i kao distrofija pigmentskog epitela mrežnice., koji pogađa pigmentirani epitel retine, njen površinski sloj. Bolest uzrokuje nemogućnost procesiranja svijetla što uzrokuje postepeno pogoršavanje vida. Karakterizirana je dnevnom sljepoćom ili hemeralopijom koja je posljedica atrofije čunjića, te postepeno i štapića. Bolest napreduje do krajnjeg stadija, sljepoće. Obično prvi se simptomi razviju tek kasnije tokom života i napreduje sporo. Kako pogađa starije pse, vlasnici često zanemaruju simptom pogoršanja vida, pripisujući ga starosti. Uočavanje statičkih ili bliskih predmeta će biti otežano. Progresivna atrofija retine kod pasa najčešće je dijagnosticirana kod sljedećih pasmina:
Border Collie, Chesapeake Bay Retriever, Cavalier King Charles španijel, engleski koker španijel, Engleski springer španijel, zlatni retriver, pudl, Šetlandski ovčar i Briard.
Oblici PRA prema genetičkoj mutaciji
Displazija fotoreceptora 1 (PRA-RCD1)
Displazija fotoreceptora 1 je autosomalno recesivna bolest s ranim ispoljavanjem prvih simptoma. Uzrokovana je ”nonsense” mutacijom psećeg PDE6B gena, što rezultira uranjenim stop kodonom. Nemutirani gen kodira za enzim fosfodiesterazu, koji sudjeluje u amplifikaciji vizualnog signala. Bolest najčešće pogađa Irske setere. Kod oboljelih irskih setera, reakcija fotoreceptora štapića je gotovo u potpunosti odsutna, te dolazi do pogoršanja vida između 6 do 8 tjedana starosti i potpune sljepoće do 1 godine starosti.
Displazija fotoreceptora 2 (PRA-RCD2)
Displazija fotoreceptora 2 (PRA-RCD2) je autosomalno recesivna bolest s ranim ispoljavanjem prvih simptoma koja pogađa jedino collie pasminu. Kod RCD 2, događa se degradacija štapića i čunjića, no štapići se degradiraju puno brže. Ti simptomi mogu se prepoznati oftalmoloških pregledom štenaca od 3 do 4 mjeseca starosti. Oboljeli pas u potpunosti oslijepi do dobi od 6 do 8 mjeseci starosti.
Displazija fotoreceptora 3 (PRA-RCD3)
Displazija fotoreceptora 3 (PRA-RCD3) je autosomalna recesivna bolest uzrokovana delecijom jednog para baza kodona 616 PDE6A gena. Delecijom nastaje i pomak okvira čitanja (frame shift mutacija). Bolest je dijagnosticirana kod velških korgi cardigana i kineskih kukmastih pasa. Najprije se degeneriraju štapići, što slijedi degeneracija čunjića, rezultirajući potpunom sljepoćom do 1 godine starosti. Kod nekih pasmina, sljepoća se ne razvije sve do 3 ili 4 godine starosti.
Displazija fotoreceptora 4 (PRA-RCD4)
PRA-RCD4 je također znana i kao LOPRA (Late Onset PRA – PRA s kasnim nastupom), jer vrijeme ispoljavanja prvih simptoma varira od nekoliko godina starosti (2 do 3 godine) do kasnijih godina (10 do 11 godina). Nasljeđuje se autosomalno recesivno. Bolest je uzrokovana insercijom jedne baze unutar C2orf71 gena. Ova insercija uzrokuje pomak okvira čitanja, te posljedično prerani stop kodon. PRA-RCD4 pogođene pasmine su australski govedar, tibetski terijer, gordon setter, engleski setter, irski setter, poljski nizinski ovčar, mali minsterlander i standardni pudl.
Štene Labrador Retrievera oboljelo od PRA-RCD4 (Progresivna atrofija retine kod pasa)
(Dostupno na The British Veterinary Association and The Kennel Club (2008.): Hereditary eye disease in dogs. In practice 30, 2-14. )
Rana retinalna degradacija
Rana retinalna degradacija, također znana i kao Erd bolest, otkrivena je kod norveških goniča losova. Uzrokovana je mutacijom SHARP1 gena, koji se nalazi na 27. kromosomu. Prvi simptomi ispoljavaju već u ranoj dobi, te pas oslijepi već s 12 do 18 mjeseci starosti.Kod ovog oblika bolesti, unutrašnji i vanjski segmenti oba tipa fotoreceptora imaju prisutne nepravilnosti već tijekom postnatalnog razvoja retine, te se degeneracija odvija jednakom brzinom kod oba tipa fotoreceptora.
Displazija fotoreceptora
Displazija fotoreceptora je autosomalna recesivna bolest s ranim ispoljavanjem prvih simptoma. Uzrokovana je zamjenom baza u PDC (fosduktin) genu lociranom na 7. kromosomu kod pasa. PDC gen sudjeluje u metaboličkoj aktivnosti segmenata fotoreceptora. Najčešće pogođene pasmine su patuljasti šnaucer i belgijski ovčar. Pogođeni psi u početku pokazuju noćnu sljepoću, koja zatim napreduje u dnevnu sljepoću, kao posljedica nepravilnog razvoja fotoreceptorskih stanica.
Degeneracija čunjića
Degeneracija čunjića (cone degeneration, CD) je autosomalno recesivna nasljedna bolest. Uzrokovana je dvjema mutacijama na CNGB3 genu. Jedan od oblika mutacije je delecija u svim egzonima CNGB3 gena otkrivena kod Aljaških malamuta. Druga mutacija je ”missense” mutacija egzona 6 istog gena otkrivena kod njemačkih kratkodlakih ptičara. Kod navedenih pasmina moguća je pojava povremenog gubitka dnevnog vida kod starosti od 8 do 10 tjedana. Dijagnoza oboljelih pasa omogućena je provedbom DNA ”CD” testa.
Distrofija štapića i čunjića tipa 1 (PRA-CORD1)
Distrofija fotoreceptorskih stanica, štapića i čunjića, tipa 1 se nasljeđuje autosomalno recesivno. Mutacija pomaka okvira čitanja RPGRP1 (“Retinitis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein 1”) gena uzrokuje PRA-CORD1. Najčešće pogođena pasmina je patuljasti dugodlaki jazavčar, kojeg zatim slijede engleski springer španijel, Lasa apso, newfoundland, patuljasti šnaucer i beagle.
Distrofija štapića i čunjića tipa 2 (PRA-CORD2)
Distrofija štapića i čunjića tipa 2 (PRA-CORD2) je uzrokovama mutacijom NPHP4 (Nefroretinin-4) gena. Taj se gen nalazi na psećem kromosmu 5,a mutaciju čini delecija 180 parova baza. NPHP4 kodira protein koji sudjeluje u razvoju i funkcioniranju bubrežnih tubula. Najčešće pogođene pasmine su oštrodlaki i patuljasti dugodlaki jazavčar i Pit Bull terijer. Kod oboljelih jazavčara uočena je povezanost između otkazivanja bubrega i gubitka vida.
Multifokalna retinopatija (CMR1, CMR2, CMR3)
Multifokalna retinopatija je autosomalno recesivna nasljedna bolest. Uzrokovana je mutacijom Bestrofin gena, te pogađa nekoliko pasmina pasa s kasnim vremenom ispoljavanja prvih simptoma i potpunim gubitkom vida uzrokovanog degeneracijom štapića. Najčešće pogođene pasmine kao npr. pirenejski planinski pas, coton de tulear, labradoodle, engleski mastif, cane corso, ruski hrt, laponski čuvar jelena, često pokazuju simptome poput lezija nalik mjehuriću na oba oka. Napredovanje promjena na mrežnici je sporo i nove lezije nastaju tek oko 6 do 12 mjeseci starosti.
Progresivna degeneracija fotoreceptora (PRA-PRCD)
Progresivna degeneracija fotoreceptora je autosomalno recesivna nasljedna bolest uzrokovana supstitucijom nukleotida unutar PRCD gena. Najčešće oboljeli su Labrador retriveri i zlatni retriver s kasnim ispoljavanjem prvih simptoma. Druge pasmine s često dijagnisticiranim PRA-PRCD su pudl, engleski koker španijel, američki koker španijel, labrador retriver, portugalski vodeni pas, chesapeake bay retiver, australski govedar, američki eskimski pas.
X-vezana progresivna atrofija retine kod pasa (XLPRA1, XLPRA2)
XLPRA se nasljeđuje X-vezano. Danas su poznata tri različita oblika XLPRA, otkrivenih kod različitih pasmina s različitim uzročnim mutacijama RPGR gena koji se nalazi na X kromosomu. XLPRA1 je uzrokovana delecijom 5 nukleotida unutar RPGR gena što uzrokuje uranjeli stop kodon, te posljedično sintezu skraćenog proteina. Sibirski haskiji i samojedi razviju noćnu sljepoću do 2 ili 3 godine starosti.
Dominantna progresivna atrofija retine kod pasa (D-PRA)
D-PRA se nasljeđuje autosomalno dominantno. Bolest je uzrokovana mutacijom zamjene baza unutar RHO (rodopsin) gena. Rodopsin funkcionira kao akceptor G-proteina radi indukcije metaboličkog puta za svjetlost. Engleski mastiff i bulmastiff su najčešće pogođene vrste, s izrazito brzim napredovanjem do potpune sljepoće oko 1 do 2 godine starosti.
PRA sprecifična kod određenih pasmina
PRA kod nizozemskog kovrčavog ovčara
Prvi simptomi progresivne atrofije retine kod nizozemskog kovrčavog ovčara počinju ispoljavati između 12 do 16 godina starosti. PRA, uz displaziju kuka, su najčešće zdravstvene poteškoće koje se javljaju kod ove pasmine. PRA uzročna mutacija je insercija 1 para baze unutar egzona 6, što dovodi do uranjenog stop kodona unutar CCDC66 gena (coiled coil domain containing 66). Također, sekvenciranjem otkrivena je insercija 4 parova baza unutar egzona 9. Kao posljedica, oboljeli psi pokazuju nedostatak CCDC66 proteina unutar retine, koji sudjeluje u detekcije svjetlosnih podražaja, kao i razvoju stanica štapića retine.
PRA kod šetlandskog ovčara (CNGA1-PRA)
PRA kod šetlandskog ovčara se razlikuje od ostalih oblika PRA prema vremenu ispoljavanja prvih simptoma, dok je način nasljeđivanja jednak kao kod večine oblika PRA, tj. autosomalno recesivan. CNGA1-PRA i anomalija očiju kod kolija (CEA) djele srodne uzročne mutacije i mogu biti dijagnosticirane od strane veterinarskog oftamologa pri otprilike 5 godina starosti psa.
Liječenje
Do danas nažalost nije otkriven lijek koji bi povratio izgubljeni vid psa i oštećenje mrežnice uzrokovano progresivnom atrofijom retine. Preporuča se terapija antioksidansima u svrhu odgađanja nastupa sljepoće i produživanja sposobnosti vida psa. Danas, u tijeku su brojna istraživanja primjene genske terapije kod PRA oboljelih pasa.
S obzirom na nedostatak učinkovitog lijeka i terapije, uzgajivačima i vlasnicima pasa je izuzetno važno imati zdrave pse koji neće razviti simptome PRA i također dati zdrave štence. Jedini način detekcije PRA prije pojavljivanja njenih simptoma i također prevencija od dobivanja oboljelih štenaca je izvođenje PRA genetičkih testova.
Reference
Downs, LM, Mellersh, CS. (2014.): An Intronic SINE Insertion in FAM161A that Causes Exon-Skipping Is Associated with Progressive Retinal Atrophy in Tibetan Spaniels and Tibetan Terriers. PLoS One.9.
Zeiss, C., J., (2000.): Mapping of X-linked progressive retinal atrophy (XLPRA), the canine homolog of retinitis pigmentosa 3 (RP3). Hum. Mol. Genetic. 9(4): 531-537.
Related posts
