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Progressive Retinaatrophie (PRA) ist eine gebräuchliche Bezeichnung für eine Reihe vererbter Netzhauterkrankungen. Beim Fortschreiten der Krankheit degeneriert die Netzhaut des Auges im Laufe der Zeit, verschärft schließlich die Krankheit und führt letztlich zur Erblindung. Diese Krankheit betrifft beide Augen und verursacht beim Hund keinerlei Schmerzen. Das Alter des Einsetzens und die Geschwindigkeit des Fortschreitens der Krankheit unterscheiden sich je nach Rasse. Während die Krankheit bei einigen Rassen früh ausbricht, entwickeln andere Rassen bis hinein ins spätere Lebensalter kein PRA. Es kann Monate oder sogar Jahre dauern, bis sich bei den betroffenen Hunden vollständige Blindheit entwickelt hat. Bei den betroffenen Hunden ist entweder eine zum Erliegen kommende Entwicklung (Retinadysplasie) oder eine frühe Degeneration (retinale Atrophie) der Photorezeptoren in der Netzhaut zu beobachten. Bei einer typischen PRA geht die Reaktion der Stäbchen-Photorezeptoren zuerst verloren, gefolgt von der Reaktion der Zapfen-Photorezeptoren. Sie ist bei zahlreichen Hunderassen und sehr selten bei Katzen anzutreffen. Sie ähnelt Retinitis Pigmentosa (RP) beim Menschen. RP wird in verschiedenen Modi weitergegeben — autosomal-dominant, autosomal-rezessiv, X-chromosomal und digenisch — sowie durch mütterliche Vererbung. Außerdem zeigt PRA verschiedene Übertragungsarten (am häufigsten autosomal-rezessiv, gefolgt von autosomal-dominant und X-chromosomal) mit einer großen Zahl von Genen und Mutationen. Jede PRA-Erkrankung tritt im Allgemeinen in nur einer oder bei wenigen Rassen auf, abhängig von den assoziierten Mutationen. PRA – die Progressive Zapfen-Stäbchen-Degeneration – stellt eine deutliche Ausnahme dar und betrifft mehr als 20 Rassen. Der erste beschriebene Fall von PRA beim Hund wurde im frühen 20. Jahrhundert beschrieben. Heute ist die Netzhautdegeneration bei mehr als 100 Rassen nachgewiesen. Mindestens 22 Mutationen in 19 Genen wurden verschiedenen Formen der PRA bei mehr als 50 Rassen zugeordnet. Die PRA verursachenden Mutationen bleiben bei einigen Hunderassen uncharakterisiert.
In der Regel ist Nachtblindheit das erste Zeichen der progressive Retinaatrophie (PRA). Bei dieser Erkrankung beginnt der Hund, seine Nachtsicht zu verlieren, hat Probleme, Hindernisse zu sehen oder seinen Weg bei schwachem Licht und im Dunkeln zu finden. Beim Fortschreiten der Erkrankung erweitern sich die Pupillen des Hundes. Zeitgleich mit der Erkrankung können sich Katarakte entwickeln, was in einigen Fällen zu einem milchigen oder getrübten Erscheinungsbild der Augenlinsen führt. Beim Fortschreiten der Krankheit können zahlreiche Anzeichen wie Abneigung zum Springen von oder auf Möbel in der Dunkelheit, träge Pupillenlichtreflexe, verringerte Reaktion auf Bedrohungen, trübe oder undurchsichtige Augenoberfläche, gräuliche Verfärbung der Augenoberfläche, Zusammenstöße mit Möbeln oder Wänden, das Fallen oder Stolpern über Gegenstände, Scharren in der Luft beim Hinunterlaufen der Treppe, Abneigung gegenüber des Laufens auf Treppen etc. auf das Vorhandensein bzw. das Fortschreiten der Erkrankung beim Hund hindeuten.
Wenn bei einem Hund PRA vermutet wird, benötigt der Hund eine formale Diagnose mithilfe einer vollständigen genetischen Geschichte des Hundes sowie eine Untersuchung des Auges mit einem Ophthalmoskop. Das Scannen mit einem Elektroretinogramm (ERG) ist erforderlich, wenn die Augen durch Katarakte und die progressive Retinaatrophie (PRA) getrübt sind, da diese die Untersuchung der Augen erschweren können. Für die Diagnose von PRA bei Hunden werden in der Regel zwei Tests durchgeführt, die im Folgenden beschrieben werden:
Elektroretinogramm:
Das Elektroretinogramm testet die elektrische Funktion in der Netzhaut und stellt einen sensiblen Indikator für die progressive Retinaatrophie dar, wobei es dabei oft abnorme Befunde aufdeckt, lange bevor klinische Anzeichen erkennbar sind. Ein Elektroretinogramm (ERG) misst die elektrischen Impulse, die von der Netzhaut erzeugt werden. Dieser Test wird unter Vollnarkose durchgeführt und besteht aus dem Einsetzen einer speziellen Kontaktlinse auf der Hornhaut sowie zweier winziger Nadeln (Elektroden), die unter der Haut um das Auge herum platziert werden. Anschließend werden Blitzlichter verwendet, um die Netzhaut zu stimulieren, und die elektrische Reaktion der Netzhaut wird aufgezeichnet.
Genetische Tests:
Dies ist ein DNA-basierter Bluttest, der dabei hilft, das Vorhandensein des defekten Gens zu bestätigen. Dieser Test ermittelt Hunde mit PRA sowie Hunde, die Träger sind, d.h. die das defekte Gen an ihre Nachkommen weitergeben. Der PRA-PRCD-Test ist DNA-basiert und hilft Ihnen dabei, eine der Formen der progressive Retinaatrophie (PRA) zu vermeiden.
Progressive Retinaatrophie kann anhand von Symptomen, Genmutationen, anhand verschiedener Rassen sowie auf Grundlage des Alters des Einsetzens wie im Folgenden dargestellt klassifiziert werden:
Die Progressive Retinaatrophie gliedert sich in zwei Kategorien, basierend auf den Krankheitssymptomen: generalisierte PRA und zentrale PRA. In beiden Fällen erreicht eine immer kleinere Nährstoffmenge das Auge, da die Rezeptorzellen (Nerven), die die Netzhaut auskleiden, zu degenerieren beginnen und die Blutgefäße schrumpfen, welche die Netzhaut mit Nährstoffen versorgen.
Generalisierte PRA zeichnet sich durch Nachtblindheit oder Nycteralopia aus und umfasst Dysplasie (Vergrößerung) gefolgt von Atrophie (Verkümmerung) der Stäbchen bzw. Zapfen und kann manchmal durch die Atrophie der Stäbchen und Zapfen allein markiert sein. Sie betrifft häufig die folgenden Hunderassen, ist aber nicht darauf beschränkt:
Tibet Terrier, Samojede, Irish Red Setter, Sloughi, Collie, Welsh Corgi Cardigan, Norwegischer Elchhund, Zwergschnauzer, Akita, Belgischer Schäferhund, Zwerglanghaardackel, Alaskan Malamute, Glen of Imaal Terrier, Papillon, Pudel, English Cocker Spaniel, American Cocker Spaniel, Labrador Retriever, Portugiesische Wasserhund, Tibet Spaniel, Chesapeake Bay Retriever, Australian Cattle Dog, Nova Scotia Duck Tolling Retriever, American Eskimo Dog
Zentrale PRA ist eine seltene Form von PRA, auch bekannt als retinale Pigmentepithel Dystrophie (RPED), welche die Pigmentepithel der Netzhaut (die Oberflächenschicht der Netzhaut) betrifft und zum Verlust ihrer Fähigkeit führt, Licht zu verarbeiten, was in der Folge das Sehen beeinträchtigt. Sie zeichnet sich durch Tagblindheit oder Hemeralopie aus, was auf die Atrophie der Zapfen und in der Folge die Atrophie der Stäbchen hindeutet, und führt schließlich zur Erblindung. Sie tritt in späteren Lebensphasen auf und verläuft in der Regel langsam. Da diese Erkrankung ältere Hunde betrifft, werden die Symptome in Frühstadien oft für eine altersbedingte Schwächung des Augenlichts gehalten. Die Sehfähigkeit bewegter oder entfernter Objekte wird weniger stark beeinträchtigt als die Sehfähigkeit statischer oder naher Objekte. Die periphere Sehkraft bleibt in der Regel für lange Zeit erhalten. Sie betrifft häufig die folgenden Hunderassen, ist aber nicht darauf beschränkt:
Border Collie, Chesapeake Bay Retriever, Cavalier King Charles, Collie, English Cocker Spaniel, English Springer Spaniel, Golden Retriever, Labrador Retriever, Pudel, Shetland Sheepdog, Spaniel, Briard (besonders anfällig).
Zapfen-Stäbchen-Dysplasie Typ 1 (PRA-RCD1)
Die Zapfen-Stäbchen-Dystrophie ist eine früh einsetzende, autosomal-rezessive Erkrankung, die von einer Nonsense-Mutation im cyclischen GMP-Phosphodiesterase-beta-Untereinheit-Gen beim Stäbchen des Hundes (PDE6B) verursachen wird und ein vorzeitiges Stopcodon hervorruft, das einen G-A-Übergang bei Codon 807 an der Nukleotid-Position 2420 verursacht. Das nicht-mutierten Gen hilft bei der Herstellung des Phosphodiesterase-Holoenzyms, das an der Verstärkung des Bildsignals beteiligt ist. Die Krankheit betrifft vor allem Irish Red Setter-Rassen, bei denen fast keine Reaktion der Stäbchenzellen vorhanden ist und bei denen im Alter von sechs bis acht Wochen erstmals Nachtblindheit auftritt und die Tiere im Alter von einem Jahr völlig erblinden. Diese Krankheit tritt auch bei der Sloughi-Rasse auf, die assoziierte Mutation kann durch DNA-Test nachgewiesen werden.
Zapfen-Stäbchen-Dysplasie Typ 2 (PRA-RCD2)
Stäbchen-Zapfen-Dystrophie Typ 2 (PRA-RCD2) ist eine frühe autosomal-rezessive Erkrankung und nur bei der Collie-Hunderasse zu finden. Der RCD 2-Lokus wurde zuvor einer Region mit einer Größe von etwa 4 Mb auf dem CFA7-Gen zugeordnet. Bei RCD 2 degenerieren Zapfenzellen als auch Stäbchenzellen langsam, jedoch geht die Degeneration der Zapfenzellen langsamer vonstatten als die der Stäbchenzellen. Diese Anzeichen lassen sich bei einer Ophthalmoskop-Untersuchung beobachten, wenn die Welpen ca. 3,5–4 Monat alt sind. Bis zum 6. bis 8. Lebensmonat erblinden RCD 2-Hunde funktionell.
Zapfen-Stäbchen-Dysplasie Typ 3 (PRA-RCD3)
Stäbchen-Zapfen-Dystrophie Typ 3 (PRA-RCD 3) ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch eine 1-bp Deletion in Codon 616 des PDE6A-Gens (a-Untereinheit des cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) Phosphodiesterase-Gens) entsteht. Die Deletion führt zu einer Rastermutation. Diese Krankheit wurde bei den Hunderassen Cardigan Welsh Corgi und Chinese Crested festgestellt, bei welchen die Stäbchen-Photorezeptorzellen gefolgt von den Zapfensehzellen-Photorezeptoren degenerierten, was zur vollständigen Erblindung bis zum ersten Lebensjahr führte, wobei manche Rassen bis zum Alter von 3–4 Jahren ein begrenztes Sehvermögen bewahren können.
Zapfen-Stäbchen-Dysplasie Typ 4 (PRA-RCD4)
PRA-RCD4 ist auch bekannt als LOPRA (Late Onset PRA), da das Erkrankungsalter zwischen einigen Lebensjahren (2–3 Jahre) bis zum hohen Alter (10–11 Jahre) schwankt. Diese Krankheit wird als autosomal-rezessives Merkmal vererbt. Sie wird durch eine Mutation aufgrund der Insertion von Einzelbasen im C2orf71-Gen verursacht. Dies führt zu einer Rastermutation, wodurch der Codon frühzeitig terminiert wird. Australian Cattle Dog, Tibet Terrier, Gordon Setter, Englisch (& Llewellyn) Setter, Irish Setter, Polish Owczarek Nizinny, der Kleine Münsterländer und der gewöhnliche Pudel sind von dieser Krankheit betroffene Rassen.
Frühe Netzhautdegeneration
Frühe Netzhautdegeneration, auch ERD-Krankheit, wie sie bei Norwegischen Elchhunden gefunden wurde. Diese Krankheit wird von Mutationen im SHARP1-Gen verursacht, das sich auf dem 27. Chromosom befindet. Bei dieser Krankheit ist ein früher Ausbruch zu beobachten und innerhalb des 12. bis 18. Lebensmonats erblinden die Hunde vollständig. Bei diesem Krankheitstyp zeigen die inneren und äußeren Segmente der Stäbchen- und Zapfenzellen bereits während der postnatalen Entwicklung der Netzhaut Anomalien und degenerieren mit derselben Geschwindigkeit.
Photorezeptor-Dysplasie
Die Photorezeptor-Dysplasie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit mit frühem Einsetzen und wird von einer Transversion von ‚C‘ zu ‚G‘ im PDC-Gen (Phosducin) verursacht, das sich auf dem 7. Chromosom des Hundes befindet. Dieses Gen ist für die metabolische Aktivität der Photorezeptor-Segmente verantwortlich. Die Hunderassen Zwergschnauzer und Belgischer Schäferhund sind besonders von dieser Krankheit betroffen. Betroffene Rassen sind zunächst Nachtblind und schreiten dann aufgrund einer abnormen Entwicklung der Sehzellen bis zur Tagblindheit fort.
Zapfen-Degeneration (CD)
Die Zapfen-Degenration (CD) wird als autosomal-rezessives Merkmal vererbt. Die Krankheit wird durch 2 bekannte Mutationen auf dem CNGB3-Gen verursacht. Eine Form der Mutation wurde bei Hunden gefunden, die vom Alaskan Malamute abstammen und die aufgrund der Deletion aller Exonen des CNGB3-Gen des Hundes auftritt, während es sich bei der zweiten gefundenen Mutation um die Missense-Mutation im Exon 6 (D2a62N, Nukleotid 784) im gleichen Gen handelt, die bei Hunden der Deutsch Kurzhaar-Rasse beobachtet wurde, welche von einer allelischen Störung betroffen waren. Bei diesen Rassen tritt ein temporärer Verlust des Sehvermögens bei Tageslicht in der achten bis zehnten Lebenswoche auf. Für die Diagnose der Zapfen-Degenerations-Erkrankung bei diesen betroffenen Rassen wird ein DNA-basierter Test, genannt der „CD“-Test, vorgenommen.
Zapfen-Stäbchen-Dystrophie, Typ 1 (PRA-CORD1)
Die Zapfen-Stäbchen-Dystrophie wird als eine autosomal-rezessive Erkrankung vererbt. Das RPGRP1-Gen (Retinitis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein 1) ist auf dem Chromosom 15 des Hundes verortet und verantwortlich für die Rastermutation bei dieser Krankheit. Der Zwerglanghaardackel ist die am häufigsten betroffene Rasse, gefolgt von anderen Rassen wie English Springer Spaniel, Lhasa Apso, Neufundland, Zwergschnauzer und Beagle.
Zapfen-Stäbchen-Dystrophie, Typ 2 (PRA-CORD2)
Zapfen-Stäbchen-Dystrophie Typ 2 (PRA-CORD2) wird von einer Mutation im Nephroretinin-4-Gen (NPHP4) verursacht. Dieses Gen ist dem 5. Chromosom des Hundes zugeordnet und die ermittelte Mutation ist eine 180-bp-Deletion. Dieses Gen kodiert für ein Protein, das an der renal-tubulären Entwicklung und Funktion beteiligt ist. Der gewöhnliche Rauhaardackel, Zwerglanghaardackel und Pit Bull Terrier sind Rassen, die von dieser Krankheit betroffen sind. Bei den betroffenen Dackeln wurde keine Verbindung zwischen Nierenversagen und dem Verlust des Augenlichts beobachtet.
Multifokale Retinopathie (CMR1, CMR2, CMR3)
Die Multifokale Retinopathie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Störung. Diese Krankheit wird durch Mutationen im Bestrophin-Gen verursacht und wirkt sich auf zahlreiche Hunderassen aus. Sie weist einen späten Beginn auf und führt zum Verlust des Sehvermögens durch die Degeneration der Stäbchenzellen. Am häufigsten betroffene Hunderassen sind der Pyrenäenberghund, Coton de Tulear Labradoodle, English Mastiff, Cane Corso, Barsoi und Lapponian Herder, die Symptome wie bläschenartige Läsionen in beiden Augen zeigen. Die retinalen Veränderungen schreiten langsam voran und neue Läsionen werden nicht vor dem 6. bis 12. Lebensmonat festgestellt.
Progressive Stäbchen-Zapfen-Degeneration (PRCD-PRA)
Die progressive Stäbchen-Zapfen-Degeneration wird autosomal-rezessiv vererbt und durch die Substitution des Nukleotids G durch A im PRCD-Gen verursacht. Labrador Retriever und Golden Retriever sind die am häufigsten betroffenen Rassen, wenn die Krankheit im hohen Alter einsetzt. Manifestationsalter und Fortschreiten der Krankheit variieren je nach Rasse. Sie führt zu einer spät einsetzenden Degeneration der Stäbchenzellen gefolgt von den Zapfenzellen. Pudel, English Cocker Spaniel, American Cocker Spaniel Labrador Retriever, Portugiesischer Wasserhund, Chesapeake Bay Retriever, Australian Cattle Dog und American Eskimo Dog gehören ebenfalls zu den von der Mutation des PRCD-Gens betroffenen Rassen.
X-chromosomale PRA (XLPRA1, XLPRA2)
Diese Krankheit weist ein X-chromosomal vererbtes Muster auf. Drei Arten von XLPRA wurden bei verschiedenen Hunderassen mit verschiedenen Mutationen im RPGR-Gen gefunden, das sich auf dem X-Chromosom befindet. XLPRA1 wird durch eine Deletion von fünf Nukleotiden im RPGR-Gen verursacht und führt zu einem vorzeitigen Stopcodon, was in einem verkürzten Protein resultiert. Sibirische Schlittenhunde und Samoyeds zeigen im zweiten bis vierten Lebensjahr Nachtblindheit. XLPRA2 wird bei Bastardhunden von einer GA-Deletion im gleichen Gen verursacht und XLPRA3 bei Border Collies.
Dominante PRA (D-PRA)
Diese Krankheit wird als autosomal-dominantes Merkmal vererbt. Das RHO-Gen für Rhodopsin ist für diesen Krankheitstyp verantwortlich, die durch eine Missense-Mutation zu einer Veränderung von C zu G führt. Rhodopsin agiert als ein G-Protein-Rezeptor, um den Weg für die Lichtempfindlichkeit zu bereiten. English Mastiff und Bullmastiff sind die am stärksten betroffenen Rassen, bei denen die Krankheit schnell voranschreitet. In der Regel tritt innerhalb von 1–2 Jahren nach Einsetzen der Symptome die vollständig Erblindung ein.
PRA bei der Schapendoes-Rasse
Der Schapendoe, auch Holländischer Schäferhund genannt, ist ein zotteliger Hund. Der Ursprung des Schapendoes liegt in Holland. Die progressive Retinaatrophie bei Schapendoes weist ein Manifestationsalter zwischen 12 und 16 Jahren auf. Progressive Retinaatrophie und Hüftdysplasie sind die wichtigsten Gesundheitsprobleme, die bei dieser Rasse gefunden wurden. Bei der Schapendoes-Rasse wurde gPRA auf dem coiled-coil domain containing 66-Gen (CCDC66) gefunden, das sich auf dem Chromosom 20 des Hundes befindet und durch Kopplungsanalyse identifiziert wurde. Die Krankheit wird durch eine 1-bp-Insertion im Exon 6 ausgelöst, was zu einem Stopcodon im CCDC66-Gen führt. Alle betroffenen Hunde zeigen eine Insertion entweder im homozygoten oder heterozygoten Zustand. Das CCDC66-Protein fehlt in der Netzhaut des betroffenen Schapendoes. Es liegt eine 4-bp-Deletion in Exon 9 (c.1752_1755delAACT) vor, die durch eine zu einer Rastermutation und einem vorzeitigen Stopcodon führende Sequenzierung gekennzeichnet ist.
PRA bei Shetland Sheepdogs
Progressive Retinaatrophie (PRA) bei Shetland Sheepdogs unterscheidet sich von progressiver Retinaatrophie bei anderen Rassen, indem es verschiedene Manifestationsalter aber denselben autosomal-rezessiven Erbgang aufweist. CNGA1-PRA und Collieaugen-Anomalie (CEA) sind die assoziierten Mutationen, die bei Shetland Sheepdogs (Sheltie) gefunden wurden und die durch tierärztliche Augenärzte zwischen der 5. und 10. Lebenswoche festgestellt werden. Dies führt zu einer Rastermutation, die Progressive Retinaatrophie (PRA) bei Shelties hervorruft und im Altersdurchschnitt von 5 Jahren diagnostiziert werden kann.
Leider gibt es derzeit keine wirksame Behandlung, die die mit progressiver Retinaatrophie (PRA) verbundene Blindheit umkehren oder heilen kann. Es wurde empfohlen, dass, in Ermangelung einer endgültigen Behandlung oder Heilung, eine antioxidative Therapie sinnvoll bei dem Versuch sein kann, die Sehkraft des Hundes so lange wie möglich zu erhalten und das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen. Derzeit wird Forschung im Bereich der Gentherapie für Tiere mit progressiver Retinaatrophie (PRA) betrieben.
Downs, LM, Mellersh, CS. (2014.): An Intronic SINE Insertion in FAM161A that Causes Exon-Skipping Is Associated with Progressive Retinal Atrophy in Tibetan Spaniels and Tibetan Terriers. PLoS One.9.
Zeiss, C., J., (2000.): Mapping of X-linked progressive retinal atrophy (XLPRA), the canine homolog of retinitis pigmentosa 3 (RP3). Hum. Mol. Genetic. 9(4): 531-537.